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副作用マネジメント

過敏反応

Vol.08

抗がん薬による過敏反応・インフュージョンリアクション

社会福祉法人 京都社会事業財団
京都桂病院 薬剤科 主任
土手賢史 先生

■ 抗がん薬による過敏反応・インフュージョンリアクション

  • 発生機序
  • 代表的な薬剤
  • リスク因子
  • 症状
  • 重症度評価
  • 予防
  • 治療
  • 再投与
  • アルコール過敏症

土手先生からのアドバイス

  • 医療チーム内で、① 過敏反応、インフュージョンリアクション、アナフィラキシーに注意が必要な抗がん薬に関する知識を共有し、② 対応力を向上するための訓練を日常的に行っておくことが大切。
  • 抗がん薬によるアナフィラキシーは予防困難である。プラチナ系抗がん薬とタキサン系抗がん薬、トラスツズマブやリツキシマブ投与中に異常を認めた場合はアナフィラキシーを念頭に置いて迅速に対応する。
  • 過敏反応やインフュージョンリアクションが発現した場合、診療録への記載方法を標準化する。当該抗がん薬の再投与を検討する場合は、診療録を参考に、医療チーム内で抗がん薬の特性、重症度、治療目的、代替治療の有無等を討議することが重要。

発生機序

【過敏反応】

異物に対する生体防御システムが過剰あるいは不適当に反応することにより生じる様々な症状の総称。抗がん薬による過敏反応は、投与開始30分以内に発現することが多く、主にIgE抗体が関与するI型アレルギー機序により発生すると考えられている。過敏反応のうち、複数臓器に全身性に起こり、生命に危機を与え得るものをアナフィラキシーという。

【インフュージョンリアクション】

サイトカイン放出反応とも言われる、主としてモノクローナル抗体投与中または投与後24時間以内に発現する症状の総称。モノクローナル抗体が標的細胞に結合し、細胞が障害される過程で起こるサイトカインの産生や放出により、一過性の炎症やアレルギー反応を引き起こすことが原因と考えられている。

代表的な薬剤

【過敏反応に注意が必要な薬剤】1)、2)、3)

好発時期 発現頻度 発現タイミング
発熱 発疹 頭痛 アナフィラキシー
パクリタキセル 初回・2回目投与 10.55 % 3.87 % 2.48 % 0.27 % 投与開始10分以内
ドセタキセル 初回・2回目投与 6.58 % 1.65 % 1.22 % 0.24 % 投与開始数分以内
シスプラチン 6〜8サイクル目 1.3 % 0.6 % 0.8 % 0.01 % 投与開始数分以内
カルボプラチン 6〜8サイクル目 5.74 % 1.06 % 2.24 % 0.03 % 投与開始数分以内
オキサリプラチン 7サイクル目前後 3.9 % 2.4 % 0.56 % 2.0 % 投与開始数分〜当日中
L-アスパラギナーゼ 2回目以降 14.2 % 5.6 % 1.7 % 不明 静注:投与開始数分以内
筋注:投与開始30分以内
メトトレキサート 高用量投与時 28.8 % 11.30 % 5.90 % 0.9 % 投与開始6〜12時間後
エトポシド 高用量投与時 10.2 % 2.29 % 2.81 % 0.04 % 投与開始数分以内
ブレオマイシン 初回投与 39.8 % 6.8 % 4.0 % 不明 投与開始4〜10時間後
シタラビン 高用量投与時 0.2 %
(シタラビン症候群として)
投与開始6〜12時間後に発熱、筋肉痛、皮疹、結膜炎及び倦怠感を特徴としたシタラビン症候群が生じる
リポソーム化
ドキソルビシン
初回投与 18.9 %
(過敏反応として)
投与開始から30分以内
テムシロリムス 初回投与 3.4 %
(過敏反応として)
投与24時間以内

シタラビン、ブレオマイシン、リポソーム化ドキソルビシンについては各製品インタビューフォーム

パクリタキセルについては、成分そのものによる過敏反応だけでなく、界面活性剤として含まれるポリオキシエチレンヒマシ油や無水エタノールによる過敏反応も報告されている。3)

【インフュージョンリアクションに注意が必要な薬剤】8)

典型的なインフュージョンリアクションの好発時期は、①初回と2回目投与時、②投与開始30分〜2時間後であり、症状は投与24時間後まで持続する場合がある。頻度は低いが、アナフィラキシーにも注意が必要である。特に、リンパ球表面抗原を標的とした薬剤(リツキシマブ、オビヌツズマブ、ブリナツモマブ、アレムツズマブなど)はインフュージョンリアクション発現頻度が高い。これらの薬剤投与によってリンパ球が崩壊した結果、細胞内のサイトカインが多量に放出されることが一因と考えられている。

薬剤名 抗体の種類 標的抗原 発現頻度
トラスツズマブ ヒト化抗体 HER2 約40 %
ペルツズマブ ヒト化抗体 HER2 4.5 %
セツキシマブ キメラ抗体 EGFR 5.56 %
パニツムマブ 完全ヒト抗体 EGFR All Grade:3.3 %
Grade 3以上:0.5 %
ベバシズマブ ヒト化抗体 VEGF-A All Grade:3 %未満
Grade 3以上:0.2 %
ラムシルマブ 完全ヒト抗体 VEGFR-2 単剤:4.2 %
パクリタキセル併用:4.9 %
リツキシマブ キメラ抗体 CD20 約90 %
モガムリズマブ ヒト化抗体 CCR4 単剤:40.9 %
化学療法併用:44.8 %
オビヌツズマブ ヒト化抗体 CD20 60.2 %
ブリナツモマブ 二重特異性抗体 CD19、CD3 63.6 %
オファツムマブ 完全ヒト抗体 CD20 49.8 %
アレムツズマブ ヒト化抗体 CD52 96.9 %
ダラツムマブ 完全ヒト抗体 CD38 47.8 %
エロツズマブ ヒト化抗体 SLAMF7 42.9 %
ニボルマブ 完全ヒト抗体 PD-1 単剤:3.3 %
併用:3.9 %
ペムブロリズマブ ヒト化抗体 PD-1 1.4 %
アテゾリズマブ ヒト化抗体 PD-L1 2.9 %
デュルバルマブ 完全ヒト抗体 PD-L1 1.2 %
アベルマブ 完全ヒト抗体 PD-L1 24.7 %
イピリムマブ 完全ヒト抗体 CTLA-4 単剤:0.7 %
併用:2.6 %

各製品添付文書、インタビューフォーム、適正使用ガイド

リスク因子

以下の抗がん薬について、過敏反応やインフュージョンリアクションのリスク因子が報告されており留意する。

薬剤 リスク因子
リツキシマブ • 血液中に大量の腫瘍細胞がある(WBC 25,000/μL以上)など腫瘍量の多い患者
• 脾腫を伴う患者
• 心機能、肺機能障害を有する患者

※ 4つのリスク因子(脾腫、アレルギー歴有、Hgb≥13 g/dl、女性)を組み合わせたIR予測モデルが報告されている10)

カルボプラチン • 複数回投与(7回目以降)
• 休薬後の再治療時
• BRCA変異あり11)
オキサリプラチン • 複数回投与(6回目以降)
• 休薬後の再治療時
セツキシマブ • ダニ咬傷例
• 牛、豚、羊などの獣肉アレルギー

※ダニ咬傷後に上昇する抗galactose-α-1, 3-galactose(α-gal)抗体が獣肉アレルギーと関連し、セツキシマブのFab領域に存在するα-galと交差反応を示す。

L-アスパラギナーゼ 静脈注射(筋肉注射に比して)

症状

症状

重症度評価

有害事象 グレード
1 2 3 4 5
アレルギー反応 全身的治療を要さない 内服治療を要する 気管支痙攣;
続発症により入院を要する;
静脈内投与による治療を要する
生命を脅かす;
緊急処置を要する
死亡
アナフィラキシー - - 蕁麻疹の有無によらず症状のある気管支痙攣;
非経口的治療を要する;
アレルギーによる浮腫/血管性浮腫;
血圧低下
生命を脅かす;
緊急処置を要する
死亡
サイトカイン放出
症候群
全身症状の有無は問わない発熱 輸液に反応する低血圧;
<40 %の酸素投与に反応する低酸素症
昇圧剤単剤で管理できる低血圧;
≧40 %の酸素投与を要する低酸素症
生命を脅かす;
緊急処置を要する
死亡
注入に伴う反応 軽度で一過性の反応;
点滴の中断を要さない;
治療を要さない
治療または点滴の中断が必要. ただし症状に対する治療 (例: 抗ヒスタミン薬, NSAIDs, 麻薬性薬剤, 静脈内輸液)には速やかに反応する;
≦24時間の予防的投薬を要する
遷延(例: 症状に対する治療および/または短時間の点滴中止に対して速やかに反応しない);
一度改善しても再発する;
続発症により入院を要する
生命を脅かす;
緊急処置を要する
死亡

有害事象共通用語規準 v5.0日本語訳JCOG版より引用
JCOG ホームページはこちら

【アナフィラキシーの診断基準】9)

以下の3項目のいずれかに該当する場合、アナフィラキシーと診断する。

1 急速(数分〜数時間以内)に発現する皮膚症状または粘膜症状のいずれかが存在し、かつ呼吸器症状または循環器症状の少なくとも1つを伴う
2 一般的にアレルゲンとなり得るものへの曝露の後、急速に発現する皮膚・粘膜症状、呼吸器症状、循環器症状、持続する消化器症状のうち、2つ以上を伴う
3 当該患者におけるアレルゲンへの曝露後の急速な血圧低下
皮膚
皮膚症状:全身の発疹、そう痒、紅潮
粘膜
粘膜症状:口唇・舌・口蓋垂の腫脹など
肺
呼吸器症状:呼吸困難、気道狭窄、喘鳴、低酸素血症
胃
消化器症状:腹部疝痛、嘔吐
心臓
循環器症状:血圧低下、意識障害
※収縮期血圧低下の定義
 平常時血圧の70 %未満または下記
  生後1〜11ヵ月 <70 mmHg
  1〜10歳 <70 mmHg+(2×年齢)
  11歳〜成人 <90 mmHg

予防

【前投薬】

前投薬を行うことが規定されている薬剤については、添付文書の記載に従い前投薬を行う。以下に例を示す。なお、シタラビン、ブレオマイシンでは、添付文書に記載はないが慣習的にステロイドが前投薬される。

パクリタキセル
<3週1回投与の場合>
パクリタキセル投与約30分前までに以下の前投薬の投与を終了する
  • ・デキサメタゾン20 mgを静脈内投与
  • ・ラニチジン50 mgまたはファモチジン20 mgを静脈内投与
  • ・ジフェンヒドラミン塩酸塩50 mgを経口投与
<毎週投与の場合>
パクリタキセル投与約30分前までに以下の前投薬の投与を終了する
  • ・デキサメタゾン8 mg注1)を静脈内投与
  • ・ラニチジン50 mgまたはファモチジン20 mgを静脈内投与
  • ・ジフェンヒドラミン塩酸塩50 mgを経口投与
注1) 過敏症状の発現が見られない場合は、次回投与以降半量ずつ1 mgまで減量可能
カバジタキセル カバジタキセル投与30分前までに以下の前投薬を静脈内投与で実施する。
  • ・抗ヒスタミン剤(クロルフェニラミンマレイン酸塩5 mg、ジフェンヒドラミン25 mg又は他の抗ヒスタミン剤)
  • ・ステロイド(デキサメタゾンリン酸エステル8 mg又は同等のステロイド)
  • ・H2受容体拮抗剤(シメチジンを除く、ラニチジン塩酸塩や他のH2受容体拮抗剤)
リツキシマブ リツキシマブ投与30分前に以下の前投薬を投与する
  • ・d-クロルフェニラミン5 mgを静脈内投与または2 mgを経口投与
  • ・アセトアミノフェン400 mgまたはイブプロフェン200 mgを経口投与
セツキシマブ セツキシマブ投与前に以下の前投薬を投与する
  • ・ジフェンヒドラミン塩酸塩50 mgを静脈内投与または経口投与
モガムリズマブ モガムリズマブ投与前に以下の前投薬を投与する
  • ・d-クロルフェニラミン5 mgを静脈内投与または2 mgを経口投与
  • ・アセトアミノフェン400 mgまたはイブプロフェン200 mgを経口投与
  • ・ヒドロコルチゾン100 mgを静脈内投与
ダラツムマブ ダラツムマブ投与開始1〜3時間前に以下の前投薬を投与する
  • ・デキサメタゾン20 mg(または代替ステロイド)を静脈内投与または経口投与
  • ・アセトアミノフェン650〜1000 mgを静脈内投与または経口投与
  • ・ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50 mg(または同等品)を静脈内投与または経口投与
※必要に応じてロイコトリエン受容体拮抗薬を併用
(インフュージョンリアクション、呼吸器関連症状の発現率低下が報告されている12))
アベルマブ アベルマブ投与約30〜60分前に以下の前投薬を投与する
  • ・ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50 mgの静脈内投与または同等の経口投与
  • ・アセトアミノフェン500〜650 mgの静脈内投与または同等の経口投与
テムシロリムス テムシロリムス投与前に以下の前投薬を投与する
  • ・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2 mgまたはジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50 mgを経口投与

各製品添付文書、インタビューフォーム、適正使用ガイド

注意) 薬剤の使用にあたっては、各製品添付文書をご確認ください

【後投薬】

遅発性のインフュージョンリアクションを軽減させるため、ダラツムマブでは必要に応じて後投薬を行う。

ダラツムマブ ダラツムマブ投与後に必要に応じて以下の後投薬を投与する
  • ・デキサメタゾン20 mg(または代替ステロイド)の経口投与

各製品添付文書、インタビューフォーム、適正使用ガイド

注意) 薬剤の使用にあたっては、各製品添付文書をご確認ください

【投与速度の調節】

過敏反応やインフュージョンリアクションの発現は投与速度に関連があることが知られているため、モノクローナル抗体薬を中心に、投与速度が規定されている薬剤がある。以下に例を示す。

リツキシマブ 初回投与時:50 mg/hrで開始し、30分ごとに50 mg/hrずつ最大400 mg/hrまで加速可能
2回目以降注2):100 mg/hrで開始し、30分ごとに100 mg/hrずつ最大400 mg/hrまで加速可能
注2) 初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合のみ
ダラツムマブ 初回投与時:希釈後の総量を1,000 mLとする。
      50 mL/hrで開始し、1時間ごとに50 mL/hrずつ最大200 mL/hrまで加速可能

2回目投与時:希釈後の総量を500 mL注3)とする。
       50mL/hrで開始し、1時間ごとに50 mL/hrずつ最大200 mL/hrまで加速可能

3回目以降:希釈後の総量を500 mLとする。
      100 mL/hr注4)で開始し、1時間ごとに50 mL/hrずつ最大200 mL/hrまで加速可能

注3) 初回投与開始から3時間以内にインフュージョンリアクションが認められなかった場合のみ
注4) 初回及び2回目投与時に最終速度が100 mL/hr以上でインフュージョンリアクションが認められなかった場合のみ
トラスツズマブ 初回は90分以上かけて投与し、忍容性が良好であれば2回目以降は30分まで短縮可能
セツキシマブ 初回は400 mg/m2を2時間かけて、2回目以降は250 mg/m2を1時間かけて投与
パニツムマブ 60分以上かけて投与する
ベバシズマブ 初回は90分かけて投与し、忍容性が良好であれば2回目60分、3回目以降30分まで短縮可能
リポソーム化
ドキソルビシン
1 mg/minを超えない
テムシロリムス 30〜60分間かけて点滴静脈内投与する

各製品添付文書

注意) 薬剤の使用にあたっては、各製品添付文書をご確認ください

治療

過敏反応、インフュージョンリアクションが現れた場合は、直ちに原因薬剤の投与を中止し、以下のフローを参考に処置を行う。

過敏反応治療の判別フローチャート
Grade 処置
①症状に応じて抗ヒスタミン剤やステロイド剤を静注
抗ヒスタミン剤 : d-クロルフェニラミン5 mg または ジフェンヒドラミン50 mg 静注
ステロイド剤 : ヒドロコルチゾン100 mg または メチルプレドニゾロン40〜50 mg 静注
②症状消失後、緩徐に点滴を再開
①抗ヒスタミン剤やステロイド剤を静注
②症状回復(最低30分)後、緩徐に点滴を再開
③点滴休止後1時間以内に症状が回復しなければ治療中止
3 ①エピネフリン0.3 mg (0.01 mg/kg, 最大量: 成人0.5 mg、小児0.3 mg)大腿部外側に筋注。 必要に応じて5〜15分毎に再投与
②酸素投与(フェイスマスクか経鼻エアウェイで高流量(6〜8 L/分)の酸素投与)
③生理食塩液投与(5〜10分の間に、成人5〜10 mL/kg、小児10 mL/kg投与)
④抗ヒスタミン剤(H1、H2拮抗薬)、高用量ステロイド剤静注
 エピネフリンの補助療法として使用
高用量ステロイド剤: メチルプレドニゾロン1-2 mg/kg 点滴静注
上記の基本的な初期治療を行っても反応が乏しい患者は、救急医療や蘇生専門チームの治療に迅速に委ねる。

回復後、原則として再投与は不可
4

注意) 薬剤の使用にあたっては、各製品添付文書をご確認ください

《薬剤投与前の注意事項》

□過敏反応・インフュージョンリアクション対応に関する院内マニュアルの整備 □各医療者の役割分担の明確化 □患者への事前説明・指導
投与中に以下の症状が現れた場合はすぐに医療関係者に知らせるよう指導する
• 動悸
• 発疹・そう痒
• 息苦しさ、呼吸困難
• 胸の痛み
• 顔のほてり
• 悪心・嘔吐、腹痛
• 発汗 など
※左記以外にも、「何かおかしい」と感じたら
医療関係者に知らせるよう指導する
□過敏反応やインフュージョンリアクション予防目的の内服薬がある場合は、必ず服用したことを確認

《薬剤投与中の注意事項》

□投与開始1時間はバイタルサインのモニタリングを頻回に行う □初期症状を見逃さないよう、投与開始15分間はベッドサイドで患者を観察する □過敏反応やインフュージョンリアクション発現時の診療録への記載方法(被疑薬、発現時の症状、要した治療等)について、書式を標準化して記録する。再投与可否を判断する際に有用である(下表参照)。

《薬剤投与後の注意事項》

□帰宅後に症状が発現する可能性があるため、何かあればすぐ病院に連絡するよう指導する

【過敏反応・インフュージョンリアクション発現時の報告書式例】13)

投与前の情報
  • • レジメン名、抗がん薬
  • • 治療コース数
  • • 薬剤アレルギー歴 (Yes / No)
  • • 前投薬の内容
過敏反応・インフュージョンリアクション
発現時の関連情報
  • • 点滴速度
  • • 症状発現時刻(被疑薬開始後の経過時間)
  • • バイタルサイン
  • • 自覚症状
  • • CTCAEのグレード
要した治療の内容
  • • 治療(薬剤、酸素等)の内容
  • • 症状が改善した時刻
  • • 治療再開 (Yes / No)
  • • 再開時の点滴速度

再投与

過敏反応やインフュージョンリアクションが発現した場合は、発現時の詳細情報に関する診療録を参考に、医療チームで以下を討議し当該抗がん薬の再投与可否を決定する。

①抗がん薬の特性(好発時期やリスク因子)
②過敏反応やインフュージョンリアクションの症状と重症度
  • ・重症度がGrade 1又は2の場合、前投薬の強化(ステロイド投与や抗ヒスタミン薬投与)や、点滴速度を緩徐にすることで再投与が可能であることが多い
  • ・Grade 3以上やアナフィラキシー関連症状を認めた場合は再投与不可
③治療目的(根治的か緩和的か)
④代替治療の有無
  • ・セツキシマブの代替薬としてパニツムマブを投与
  • ・パクリタキセルの代替薬としてドセタキセルを投与 等

なお、カルボプラチン、パクリタキセルなど一部の抗がん薬において脱感作療法が有効な場合がある。6)、7)脱感作療法は薬剤を低い濃度から投与開始し、徐々に濃度を上昇させることにより肥満細胞と好塩基球を一時的に麻痺させるもので、免疫寛容を誘導するものではない。したがって、投与のたびに脱感作療法を施行する必要があり、アナフィラキシーに対して迅速に対応できる厳重な管理下で施行しなければならない。

アルコール過敏症

添加物としてアルコールを含有する抗がん薬があるため、アルコール過敏症の患者では注意が必要である。また、投与の際には、車の運転や危険を伴う機械操作に従事しないなどの患者指導が重要である。

【抗がん薬のアルコール含有量】3)

薬剤名 アルコール含有量(ビール換算)
パクリタキセル 210 mg/m2:525 mL
80 mg/m2:200 mL
ドセタキセル 22 mL
エトポシド 33 mL
テムシロリムス 19 mL
メルファラン 19 mL
カバジタキセル 9 mL
エリブリン 4 mL

※ビールは5 %度数とし、 体表面積1.5 m2での標準的な投与量で計算
※ドセタキセルはアルコールフリー調製可能な製剤あり

2020年11月更新



<参考資料>
1) 鈴木賢一他編,がん薬物療法の支持療法マニュアル,南江堂,2013.
2) 濱口恵子他編,がん化学療法ケアガイド改訂版,中山書店,2012.
3) 岡元るみ子他編集,がん化学療法副作用対策ハンドブック第3版,羊土社,2019.
4) 厚生労働省,重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー,2019.
5) 喜多川亮,産科と婦人科,75(3):275-281(2008).
6) 大山優,腫瘍内科,5(3):270-279(2010).
7) J Clin Oncol,18(1):102-105(2000).
8) Anti cancer Res,40(3):1201-1218(2020).
9) 一般社団法人日本アレルギー学会監修,アナフィラキシーガイドライン,2014.
10) Leuk Lymphoma,58(11):2633-2641(2017).
11) Br J Cancer, 109(4):1072–1078(2013).
12) N Engl J Med. 2018 Feb 8;378(6):518-528. Clinical Protocol 54767414MMY3007.
13) Ann Oncol, 28(suppl_4):iv100-iv118(2017).

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